A mikroszomális oxidáció szerepét a szervezet életében nehéz túlbecsülni vagy figyelmen kívül hagyni. A xenobiotikumok (toxikus anyagok) inaktiválása, a mellékvese hormonok lebomlása és képződése, a fehérjeanyagcserében való részvétel és a genetikai információ megőrzése csak egy kis része az ismert problémáknak, amelyek a mikroszomális oxidáció révén megoldódnak. Ez egy autonóm folyamat a szervezetben, amely a kiváltó anyag bejutása után kezdődik, és annak eliminációjával ér véget.
Definíció
A mikroszómális oxidáció a xenobiotikus átalakulás első fázisában lévő reakciók kaszkádja. A folyamat lényege az anyagok hidroxilezése oxigénatomok segítségével és víz képződése. Emiatt az eredeti anyag szerkezete megváltozik, tulajdonságai elnyomhatók és fokozhatók.
A mikroszómális oxidáció lehetővé teszi a konjugációs reakció folytatását. A xenobiotikumok átalakulásának ez a második fázisa, melynek végén a szervezeten belül termelődő molekulák csatlakoznak a már meglévő funkcionális csoporthoz. Néha közbenső anyagok képződnek, amelyek májsejtek károsodását, elhalást és a szövetek onkológiai degenerációját okozzák.
Oxidáz típusú oxidáció
A mikroszómális oxidációs reakciók a mitokondriumokon kívül zajlanak, így a szervezetbe jutó oxigén körülbelül tíz százalékát fogyasztják. Ebben a folyamatban a fő enzimek az oxidázok. Szerkezetükben változó vegyértékű fématomok találhatók, mint például vas, molibdén, réz és mások, ami azt jelenti, hogy képesek elektronokat fogadni. A sejtben az oxidázok speciális vezikulákban (peroxiszómák) helyezkednek el, amelyek a mitokondriumok külső membránjain és az ER-ben (granuláris endoplazmatikus retikulum) helyezkednek el. A peroxiszómákra eső szubsztrát hidrogénmolekulákat veszít, amelyek egy vízmolekulához kapcsolódnak és peroxidot képeznek.
Csak öt oxidáz létezik:
- monoamino-oxigenáz (MAO) - segít az adrenalin és más, a mellékvesékben termelődő biogén aminok oxidációjában;
- diaminooxigenáz (DAO) – részt vesz a hisztamin (a gyulladás és allergia közvetítője), a poliaminok és a diaminok oxidációjában;
- L-aminosavak (vagyis balkezes molekulák) oxidáza;
- D-aminosavak oxidáza (jobbra forgó molekulák);
- xantin-oxidáz - oxidálja az adenint és a guanint (a DNS-molekulában lévő nitrogénbázisokat).
Az oxidáz típusú mikroszomális oxidáció jelentősége a xenobiotikumok eliminálása és a biológiailag aktív anyagok inaktiválása. A peroxid képződése, amely baktériumölő hatással és a sérülés helyén mechanikusan tisztul, egy mellékhatás, amely fontos helyet foglal el az egyéb hatások között.
Oxigenáz típusú oxidáció
A sejtben az oxigenáz típusú reakciók a szemcsés endoplazmatikus retikulumon és a mitokondriumok külső héján is előfordulnak. Ehhez speciális enzimekre – oxigenázokra – van szükség, amelyek egy oxigénmolekulát mobilizálnak a szubsztrátból, és bejuttatják az oxidált anyagba. Ha egy oxigénatomot vezetünk be, akkor az enzimet monooxigenáznak vagy hidroxiláznak nevezik. Két atom (vagyis egy egész oxigénmolekula) bejuttatása esetén az enzimet dioxigenáznak nevezik.
Az oxigenáz típusú oxidációs reakciók egy háromkomponensű többenzim komplex részei, amely részt vesz az elektronok és protonok átvitelében a szubsztrátról, majd az oxigén aktiválásában. Ez az egész folyamat a citokróm P450 részvételével zajlik, amelyről később részletesebben is lesz szó.
Példák oxigenáz típusú reakciókra
Amint fentebb említettük, a monooxigenázok a rendelkezésre álló két oxigénatom közül csak az egyiket használják fel az oxidációhoz. A másodikban két hidrogénmolekulához kapcsolódnak, és vizet képeznek. Az ilyen reakciók egyik példája a kollagén képződése. Ebben az esetben a C-vitamin oxigéndonorként működik, a prolin-hidroxiláz egy oxigénmolekulát vesz belőle, és a prolinnak adja át, amely viszont a prokollagén molekulában található. Ez a folyamat erőt és rugalmasságot ad a kötőszövetnek. Ha a szervezetben hiányzik a C-vitamin, köszvény alakul ki. Megnyilvánul a kötőszövet gyengeségében, vérzésben, véraláfutásban, fogvesztésben, vagyis a kollagén minősége a szervezetbenalább.
Egy másik példa a hidroxilázok, amelyek átalakítják a koleszterin molekulákat. Ez a szteroid hormonok, köztük a nemi hormonok képződésének egyik szakasza.
Alacsony specifikus hidroxilázok
Ezek olyan hidrolázok, amelyek az idegen anyagok, például a xenobiotikumok oxidálásához szükségesek. A reakciók célja, hogy az ilyen anyagokat jobban kezelhetővé, jobban oldhatóvá tegyék a kiválasztódáshoz. Ezt a folyamatot méregtelenítésnek nevezik, és többnyire a májban megy végbe.
A xenobiotikumokban egy egész oxigénmolekula beépülése miatt a reakcióciklus megszakad, és egy összetett anyag több egyszerűbb és könnyebben hozzáférhető anyagcsere-folyamattá bomlik.
Reaktív oxigénfajták
Az oxigén potenciálisan veszélyes anyag, mivel az oxidáció valójában egy égési folyamat. Molekulaként O2 vagy vízként stabil és kémiailag közömbös, mivel elektromos szintjei megteltek, és új elektronok nem tudnak kapcsolódni. Azok a vegyületek azonban, amelyekben az oxigénben nincs minden elektronpár, nagyon reaktívak. Ezért aktívnak nevezik őket.
Ilyen oxigénvegyületek:
- A monooxid reakciókban szuperoxid képződik, amely elválik a citokróm P450-től.
- Az oxidázreakciókban peroxidanion (hidrogén-peroxid) képződik.
- Az iszkémián átesett szövetek újraoxigénezése során.
A legerősebb oxidálószer a hidroxilgyök, ezszabad formában csak a másodperc milliomod részeig létezik, de ezalatt sok oxidatív reakciónak van ideje végigmenni. Különlegessége, hogy a hidroxilgyök csak ott hat az anyagokra, ahol keletkezett, mivel nem tud behatolni a szövetekbe.
Szuperoxidán és hidrogén-peroxid
Ezek az anyagok nem csak a képződés helyén, hanem tőlük bizonyos távolságban is aktívak, mivel képesek áthatolni a sejtmembránokon.
A hidroxicsoport az aminosav-maradékok oxidációját okozza: hisztidin, cisztein és triptofán. Ez az enzimrendszerek inaktiválásához, valamint a transzportfehérjék megzavarásához vezet. Ezenkívül az aminosavak mikroszomális oxidációja a nukleinsav nitrogénbázisok szerkezetének megsemmisüléséhez vezet, és ennek eredményeként a sejt genetikai apparátusa szenved. A sejtmembránok bilipid rétegét alkotó zsírsavak is oxidálódnak. Ez befolyásolja áteresztőképességüket, a membrán elektrolitszivattyúk működését és a receptorok elhelyezkedését.
A mikroszómális oxidációt gátló szerek antioxidánsok. Az élelmiszerekben találhatók, és a szervezetben termelődnek. A legismertebb antioxidáns az E-vitamin. Ezek az anyagok gátolhatják a mikroszomális oxidációt. A biokémia a köztük lévő kölcsönhatást a visszacsatolási elv szerint írja le. Azaz minél több az oxidáz, annál erősebben elnyomják, és fordítva. Ez segít fenntartani az egyensúlyt a rendszerek és a belső környezet állandósága között.
Elektromos szállítási lánc
A mikroszomális oxidációs rendszernek nincsenek a citoplazmában oldódó komponensei, így minden enzimje az endoplazmatikus retikulum felszínén gyűlik össze. Ez a rendszer számos fehérjét tartalmaz, amelyek az elektrotranszport láncot alkotják:
- NADP-P450 reduktáz és citokróm P450;
- A citokróm B5-reduktáz és a citokróm B5 túlsúlya;
- szteatoryl-CoA deszaturáz.
Az elektrondonor az esetek túlnyomó többségében a NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát). A két koenzimet (FAD és FMN) tartalmazó NADP-P450 reduktáz oxidálja az elektronok befogadására. A lánc végén az FMN P450-nel oxidálódik.
Cytochrome P450
Ez egy mikroszomális oxidációs enzim, egy hem tartalmú fehérje. Megköti az oxigént és a szubsztrátot (általában xenobiotikum). A nevéhez fűződik a 450 nm-es hullámhosszúságú fény abszorpciója. A biológusok minden élő szervezetben megtalálták. Jelenleg több mint tizenegyezer olyan fehérjét írtak le, amelyek a citokróm P450 rendszer részét képezik. A baktériumokban ez az anyag feloldódik a citoplazmában, és úgy gondolják, hogy ez a forma evolúciósan a legősibb, mint az emberben. Hazánkban a citokróm P450 az endoplazmatikus membránon rögzített parietális fehérje.
Ebbe a csoportba tartozó enzimek részt vesznek a szteroidok, epe- és zsírsavak, fenolok metabolizmusában, gyógyászati anyagok, mérgek vagy gyógyszerek semlegesítésében.
A mikroszomális oxidáció tulajdonságai
Mikroszomális folyamatokAz oxidációk széles szubsztrátspecifitással rendelkeznek, és ez viszont lehetővé teszi számos anyag semlegesítését. Tizenegyezer citokróm P450 fehérje hajtogatható ennek az enzimnek több mint százötven izoformájává. Mindegyiküknek nagy számú hordozója van. Ez lehetővé teszi a szervezet számára, hogy szinte minden káros anyagtól megszabaduljon, amely benne képződik vagy kívülről származik. A májban termelődő mikroszomális oxidációs enzimek lokálisan és ettől a szervtől jelentős távolságra is hathatnak.
A mikroszomális oxidációs aktivitás szabályozása
A májban a mikroszómális oxidációt a hírvivő RNS szintjén szabályozzák, vagy inkább a funkcióját – a transzkripciót. A citokróm P450 összes változata például a DNS-molekulán rögzítve van, és ahhoz, hogy megjelenjen az EPR-en, az információ egy részét át kell írni a DNS-ből hírvivő RNS-be. Az mRNS ezután a riboszómákba kerül, ahol fehérjemolekulák képződnek. Ezeknek a molekuláknak a száma kívülről szabályozott, és a deaktiválandó anyagok mennyiségétől, valamint a szükséges aminosavak jelenlététől függ.
A mai napig több mint kétszázötven olyan kémiai vegyületet írtak le, amelyek aktiválják a mikroszomális oxidációt a szervezetben. Ide tartoznak a barbiturátok, aromás szénhidrátok, alkoholok, ketonok és hormonok. A látszólagos sokféleség ellenére ezek az anyagok lipofilek (zsírban oldódnak), ezért érzékenyek a citokróm P450-re.
