A daganatellenes immunitás vizsgálata és a romlását okozó tényezők kiküszöbölése a modern orvostudomány fontos problémái. A rosszindulatú daganatok a fejlett országokban az egyik vezető helyet foglalják el a halálozási és rokkantsági okok között. Normális esetben az osztódó és elhaló sejtek számának egyensúlya természetesen szabályozott. Ha a sejtek szaporodása kontrollálatlanná válik, rosszindulatú daganatok alakulnak ki. Ennek a folyamatnak az immunrendszer általi szabályozásának mechanizmusa számos olyan tényezőtől függ, amelyek elnyomják vagy serkentik a túlzott osztódási folyamatot.
Általános leírás
Az immunitás alatt általában egy élő szervezet védőmechanizmusainak összességét értjük az idegen anyagok negatív hatásaival szemben. Leggyakrabban ezek a folyamatok fertőző (bakteriális, vírusos, gombás, protozoonos) betegségekhez kapcsolódnak. Vannak azonban más védekezési módok is, ezek egyike a daganatellenes immunitás.
Bármely élő tevékenységébena szervezetnek vannak pillanatai, amikor gyors sejtosztódásra van szüksége (trauma, gyulladás és mások). Egy bizonyos immunválasz kialakulásával több ezerszeresére növekszik az antigén (ellenanyaghoz kapcsolódó molekula) hatásaira érzékeny sejtek száma. A folyamat normál lefolyása során a reakció befejeződése után a felgyorsult sejtosztódás leáll.
A rosszindulatú daganatot ennek a mechanizmusnak a megsértése jellemzi. A sejtek szaporodása folyamatosan folytatódik, és önálló jellegű. Fokozatosan az érintett szervben a normál szövetek kicserélődnek, és a daganat a környező területekre nő. A véráram mentén haladva a daganatsejtek más helyeken tovább osztódnak, ami metasztázisok megjelenéséhez vezet. A folyamatos osztódásnak ezt a hibáját a daganatsejtek minden leszármazottja örökli. Membránjaik úgy módosulnak, hogy az emberi test idegenként érzékeli a tárgyakat.
Másrészt a szervezetben van egy mód, amely megállíthatja ezt a folyamatot – a daganatellenes immunitás. Az immunológiában a daganatok előfordulása a természetes védekezési mechanizmus megsértésének bizonyítéka.
Felfedezési előzmények
Még a 18. században is megfigyelték, hogy egyes fertőző betegségekben szenvedő betegek rosszindulatú daganatai eltűntek. A 19. század végén William Coley amerikai onkológus sebész azonosította a kapcsolatot a hemolitikus Streptococcus Streptococcus pyogenes fertőzés és a daganatok csökkenése (sőt egyes esetekben a teljes eltűnése) között.rosszindulatú természet. Ezeken a baktériumokon alapuló rák elleni vakcinát fejlesztett ki szarkómában szenvedő betegek kezelésére. Ekkor még nem ismerték a daganatellenes immunitás mechanizmusait az immunológiában, ezért munkásságát erős kritika érte, majd csaknem 100 évre feledésbe merült.
A 20. század közepén felfedezték, hogy a mikrobiális sejtek membránját alkotó liposzacharid makromolekulák bejutása daganatok elhalásához vezethet. Azonban a 70-es években. 20. század A tudósok azt találták, hogy ezt a folyamatot nem maga a liposzacharid okozza, hanem egy fehérjefaktor (tumornekrózis faktor vagy TNF), amelyet az immunrendszer következő típusú sejtjei termelnek mikrobákkal érintkezve:
- aktivált makrofágok;
- neutrofilek;
- T-limfociták;
- hízósejtek;
- asztrociták;
- NK-sejtek (természetes gyilkos sejtek).
Az immunitás és a daganatképződés kapcsolata
A következő tények az immunitás állapota és a rosszindulatú daganatok kialakulása közötti kapcsolat mellett tanúskodnak:
- az ilyen daganatok fokozott előfordulása immunhiányos betegeknél, valamint időseknél (a szervezet védekezőképességének csökkenésével összefüggésben);
- tumorantigénekre érzékeny specifikus antitestek és T-sejtek kimutatása betegeknél;
- tumorellenes immunitás és immunproliferatív betegségek kialakulásának lehetősége (mesterséges antitest-adagolással, illetve immunszuppresszióval).
Az immunitás védő funkciója nemcsak az idegen anyagok (vírusok, gombák és baktériumok) elpusztításában áll, hanem a mutáns sejtek elpusztításában is, amelyekből daganatok képződnek. Antigénspecifitás jellemzi őket, amely a daganat okától függ:
- vírusok (papillómák, leukémia és mások);
- kémiai rákkeltő anyagok (metilkolantrén, benzopirén, aflatoxinok és mások);
- endokrin rendellenességek (metabolikus immunszuppresszió);
- fizikai környezeti tényezők (mindenféle sugárzás).
A természetes daganatellenes immunitás nagyon csekély hatással van a már kialakult rosszindulatú daganatokra. Ez a következő tényezőknek tudható be:
- a daganat gyors növekedése, megelőzve az immunerők aktiválódását;
- a gyilkos limfociták felszínén lévő megfelelő receptorokhoz kötő antigének tumorsejtek általi izolálása;
- a sejtes immunitás elnyomása neoplazma által.
Működési elv
A daganatellenes immunitás mechanizmusa az orvostudományban még mindig kevéssé ismert. Annak ellenére, hogy védő funkcióját azonosították, az antitestek képesek visszatükrözni a tumorantigéneket anélkül, hogy a rosszindulatú sejtek elpusztulnának. Egyes esetekben az immunterápia még visszaüt, ami a növekedés növekedéséhez vezet.
A modern elképzelések szerint az aktivált makrofágok és ölősejtek kulcsszerepet játszanak ebben a folyamatban. A daganatellenes immunitás sajátossága, hogy aza gazdaszervezet és a daganat közötti komplex kölcsönhatási mechanizmus jellemzi. A tényezők 4 fő csoportja van:
- Antiblasztóma - humorális és sejtes (T-limfociták, TNF, makrofágok, NK- és K-sejtek, specifikus antitestek, interferonok, interleukinok), elnyomja a daganat kialakulását és elpusztítja sejtjeit.
- A daganatok immunrezisztenciája vagy annak képessége, hogy ellenálljon a daganatellenes immunitásnak.
- Problasztóma: immunszuppresszív (makrofágok és limfociták által termelt anyagok-szuppresszorok; hormonszerű vegyületek, interleukin-10, keringő immunkomplexek, a TGFβ csoportba tartozó fehérjék, amelyek antigénekből, antitestekből és komplementkomponensekből állnak); fokozza az immunitást (makrofágok által termelt TNF; gamma-interferon, interleukin 2 és 6, endothel növekedési faktor; immunhiányos állapotok).
Effektor mechanizmusok
A daganatellenes immunitás effektormechanizmusainak fő funkciója a kórokozók blokkolása és elpusztítása. A receptoroknak 2 csoportja van, amelyek szelektíven kötődnek specifikus antigénekhez. Ez alapján 2 fajta effektor mechanizmust is megkülönböztetünk:
- Humorális, oldható (humorális) faktoroknak köszönhető működés – antitestek, amelyek megkötik és eltávolítják az antigént.
- Sejtes (antitest-független), az immunrendszer sejtjeinek részvételével valósul meg, melyek közül a legfontosabbak a T-limfociták, makrofágok, NK-sejtek. Közvetlenül elpusztítják az idegen, fertőzött és daganatsejteket.
Ha egy kórosan megváltozott sejt elkerülte a halált az effektor mechanizmusok hatására, akkor elkezdődhet egy egyensúlyi időszak osztódása és az immunitás elsöprő hatása között. A rosszindulatú folyamat előrehaladtával a daganatszövet kikerül az immunmechanizmusok ellenőrzése alól.
A sejtosztódás gátlásában a legfontosabb szerepet a nekrózis folyamatát beindító 2 típusú limfocitáknak van szerepük – a T-limfocitáknak és az NK-sejteknek, amelyek felismerik a neoplazma által kibocsátott stresszmolekulákat. A T-limfociták hosszabb idő alatt képződnek, és prekurzoraik felismerik a tumorantigéneket. A Th1-limfociták beindítják a gyulladás mechanizmusát, ami a makrofágok aktiválódásához vezet. Ez utóbbi szekréciós termékei hozzájárulnak a szövetek helyi vérellátásának megzavarásához, ami a daganatos szövetek pusztulásához is vezet.
A T-limfociták részvétele egy rosszindulatú daganat limfoid sejtekkel való átitatásában nyilvánul meg, amelyek feloldódással vagy citolízissel elpusztítják sejtjeit. A limfociták aktivációja citokinek – fehérje információs molekulák – hatására megy végbe, amelyekkel együtt hatolnak be a daganatba.
A gamma-interferon az emberi szervezet immunrendszerében rejlő belső tényezők között is nagy jelentőséggel bír. Funkciói a következők:
- A tumorsejtek osztódásának elnyomása.
- A programozott haláluk folyamatának aktiválása.
- A citokinek termelésének serkentése, amelyek a T-limfocitákat a daganatba vonzzák.
- Makrofágok aktiválása és T-helperek fejlesztése,szükséges a daganatellenes immunitás erősítéséhez.
- Új erek képződésének gátlása, ami rontja a daganat táplálkozását, és hozzájárul sejtjeinek gyorsabb elhalásához.
Antineoplasztikus immunitás: alacsony hatékonyságának okai
A rosszindulatú daganatok növekedése és immunitással szembeni rezisztenciája a következő okokkal magyarázható:
- gyenge képesség immunválasz kiváltására a tumorantigénekben;
- immunrezisztens daganatsejtek túlélése (természetes szelekciója);
- az antigének állandó módosítása;
- kapszula jelenléte a daganatban;
- tumorantigének szekréciója oldható formában, ami az immunválasz elnyomását eredményezi;
- A daganat elhelyezkedése olyan helyeken, ahol az antigén előfordulása nem vezet gyulladásos immunválaszhoz (úgynevezett „kiváltságos” lokalizáció – csontvelő, ideg-, endokrin és reproduktív rendszer, csecsemőmirigy);
- az effektor rendszer egyes összetevőinek elvesztése genetikai vagy szerzett (másodlagos) immunhiányos állapotok következtében;
- problasztóma faktorok termelődése tumorsejtek által, amelyek elnyomják az immunitást és elősegítik a daganat növekedését;
- újszülötteknél – az effektorrendszerek fejletlensége, ami a daganatsejtek felismerhetetlenségét eredményezi.
A daganatellenes immunitás hatástalanságának ezek a mechanizmusai ahhoz a tényhez vezetnek, hogy a daganat kevésbé immunogén, és a szervezet nem érzékelimint idegen elem. Ennek eredményeként a védőreakció csökken. Az immunmechanizmusok nem vezethetnek a már kialakult rosszindulatú daganat kilökődéséhez.
Jellemzők
A daganatellenes immunitás jellemzői a következők:
- Az immunválaszban a fő szerepet a T-limfociták, makrofágok és NK-sejtek játsszák, amelyek elpusztítják a tumorszövetet. A humorális immunitás értéke sokkal kisebb.
- A rákos antigéneket vagy közvetlenül a makrofágok és a veleszületett és adaptív immunitásért felelős dendrites sejtek, vagy a Th1 segítőkön keresztül ismerik fel.
- A szervezet és a daganat közötti kölcsönhatás három irányban történik: természetes és szerzett rezisztencia a rosszindulatú daganatokkal szemben, a daganat által okozott immunszuppresszió. Ezen tényezők kombinációja képez daganatellenes immunitást.
- A rosszindulatú sejtek a természetes szelekció folyamatában védekező mechanizmusokat szereznek a veleszületett immunitás ellen. Új fenotípusuk formálódik, a neoplazma fejlődik.
A daganathoz kapcsolódó antigének 2 csoportra oszthatók: az első típusra (sok daganattípusra jellemző, vírus eredetűek), a másodikra pedig nagyon specifikus, és minden ilyen típusú daganatban szenvedő betegben megtalálható.
A vírus- és daganatellenes immunitás egyik közös jellemzője, hogy egyszerre specifikus, azaz bizonyos típusú kórokozók ellen irányul, és nem specifikus (mindent elpusztít)a szervezet számára idegen). Nem specifikus faktorok az interleukin 2 és interferonok hatására aktiválódó mononukleáris és NK-sejtek, valamint limfokin-aktivált ölősejtek és citokinek.
Immundiagnosztika
Az elmúlt években a rosszindulatú daganatok immundiagnosztikáját alkalmazták az orvostudományban. A következő fehérjevegyületek kimutatásán alapul a vérben:
- daganatokhoz kapcsolódó antigének;
- antitestek;
- tumorantigénekre érzékeny limfociták.
- PSA (prosztata).
- P-53 (hólyag).
- SCC (tüdő, nyelőcső, végbél).
- CA-19-9 (hasnyálmirigy).
- CA-125 (petefészek).
- CA-15-3 (emlőmirigy).
A rákos betegek vérében azonban egy bizonyos antigén elleni antitesteket ritkán (az esetek 10%-ában) határoznak meg. A tumorhoz kapcsolódó antigének immunglobulinjait gyakrabban észlelik - a betegek 50% -ában. Az orvostudományi közösség jelenleg más antigéneket keres a rák diagnosztizálására.
Immunprofilaxis és kezelés
A daganatellenes immunitás fokozására immunmodulátorokat használnak, amelyek közvetve aktiválják az immunrendszer sejtjeit:
- Interleukinok 1 és 2. Ezek a fehérjevegyületeka gyulladást elősegítő citokinek (információs molekulák) csoportjába tartoznak, és a leukociták által termelt biológiailag aktív anyagok. Az interleukinok a fő résztvevői az immunválasz kialakulásának a kórokozók mikrobiológiába történő bevezetése során. A tumorellenes immunitás a limfociták (T-gyilkosok, NK-sejtek, T-helperek, T-szuppresszorok és antitesttermelők) aktív osztódása miatt aktiválódik. Az interleukin 2 a tumornekrózis faktor termelését is aktiválja.
- Az interferonok csoportjába tartozó gyógyszerek. Stimulálják az immunválaszt azáltal, hogy antigéneket mutatnak be a T-limfocitáknak, amelyeket a makrofágok és a dendritikus sejtek felvettek. A T-helperek fehérje információs molekulákat választanak ki, amelyek aktiválják az immunrendszer más sejtjeinek munkáját. Az eredmény a daganatellenes immunitás növekedése. Bizonyos típusú interferonok (interferon gamma) közvetlenül befolyásolhatják a makrofágokat és a gyilkosokat.
- Adjuvánsok. A fő immunbiológiai gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és a szervezet védekezőképességének fokozására szolgálnak. Leggyakrabban egészséges embereknél használják őket, ha beoltják őket. A daganatellenes immunitás egyik jellemzője a mikrobiológiában az ilyen típusú anyagokkal kapcsolatban, hogy képesek antigéneket koncentrálni a felületükön. Ez hosszabb ideig tartó hatást biztosít. Az antigének célzott szállításához a nyirokrendszer szerveihez liposzómákat használnak - lipid biorétegekkel rendelkező vezikulákat. A leggyakoribb anyagok ebben a csoportban a teljes és hiányos Freund-adjuváns,alumínium-hidroxid, alumínium timsóra rakódott szamárköhögés; Polioxidónium.
- A baktériumsejtek elemei (immunstimulátorok Prodigiosan, Likopid, Romurtide és mások).
Állatokon végzett kísérletek azt mutatják, hogy amikor tumorantigéneket injektálnak, immunológiai memória képződik. Ennek eredményeként az átültetett rosszindulatú daganat kilökődik. Az elmúlt években az orvostudományban olyan aktív fejlesztések mentek végbe, amelyek lehetővé teszik a daganatellenes immunmemória kialakítását az oltással. Eddig egyfajta védőoltást hoztak létre ebben az irányban - a humán papillomavírusokkal szembeni immunitás növelésére, amelyek nőknél méhnyakrák előfordulását idézik elő (külföldi gyártású "Gardasil" és "Cervarix").
A daganatok típusai
Az immunterápia a következő típusú daganatok ellen hatékony:
- melanocitákból – pigmentsejtekből származó melanoma;
- limfocitákból származó non-Hodgkin limfómák;
- vese-, végbél-, petefészekrák;
- szőrös sejtes leukémia (a B-limfociták, fehérvérsejtek károsodása);
- glioma (agydaganat);
- lágyszöveti szarkóma, melynek eredete a hámsejtekkel és a kötőszövettel kapcsolatos.
