Az injekciós oldatokat széles körben használják a terápiás gyakorlatban. Előállításukhoz többféle adagolási formát használnak - oldatok, szuszpenziók, emulziók, porok, tabletták, porózus masszák, közvetlenül a parenterális beadás előtt feloldva. Az ilyen gyógyszerek előállítását a sterilitás, a nem pirogenitás, a mechanikai szennyeződések hiánya és a fiziológia figyelembevételével végzik.
Technológiai séma
Az injekciós oldatok és az ezeken alapuló gyógyszerek ipari gyártásának technológiája több szakaszból áll:
- Előfolyamatok: ampullák előkészítése, tartályok, fiolák, záróanyag, oldószerek, helyiségek, szűrők és személyzet előkészítése.
- Közvetlen oldatok előállítása: gyógyászati anyagok, stabilizátorok, tartósítószerek és egyéb segédanyagok hígítása; a megoldás szűrése.
- Ampullálás – ampullák, fiolák megtöltése, lezárása vagy dugaszolása.
- Sterilizálás.
- Szivárgásteszt.
- Minőségellenőrzés.
- Írás, címkézés.
- A tartályok csomagolása és címkézése.
Követelmények
Az injekciós oldatokkal szemben támasztott fő követelmények a következők:
- sterilitás (nincs mikrobiológiai szennyeződés, amely nem szerepel a specifikációban);
- nem mérgező;
- tisztaság a mechanikai szennyeződésekhez képest;
- nem pirogén (kizárja a mikroorganizmusok hulladéktermékeit vagy pirogéneket);
- fiziológiai.
Az oldatok fiziológiája több olyan paraméter kombinációjaként értendő, amelyek lehetővé teszik azok emberi felhasználását:
- izotonicitás (ozmózisnyomás);
- izohidroitás (bizonyos ionok és nyomelemek tartalma);
- izovizkozitás;
- izoionitás (a hidrogénion-koncentráció állandósága, pH~7, 36).
Az ilyen megoldások támogathatják a sejtek, szövetek és szervek normális működését, és nem okoznak kóros elváltozásokat az emberi szervezetben.
Aszeptikus feltételek
Az injekciós oldatok elkészítése a környezet magas tisztasági fokán történik. Az aszeptikus körülményekre vonatkozó követelményeket a nemzetközi GMP szabvány szabályozza. Az ipari helyiségek tisztaságának e szabályozási dokumentum szerinti osztályozása két állapotban történik: dolgozó személyzettel és anélkül. Az A osztályú szobák a legtisztábbak.
TartalomAz ilyen helyiségekben a mikrobiológiai komponensek száma nem haladhatja meg a négyből egy paramétert (a mértékegységek zárójelben vannak feltüntetve):
- levegőben (telepképző egység/m³3);
- lerakás Ø90 mm-es ostyára (CFU 4 órás méréshez);
- a Ø55 mm-es érintkezőlemezeken (CFU/1 lemez);
- öt kesztyűs ujjon (CFU).
Az A csoport helyiségeiben az injekciós oldatok gyártása során a következő típusú munkákat végzik:
- steril ampullák (fiolák) és záróanyagok kipakolása;
- kiömlött oldatok;
- a termék csatlakoztatása;
- szűrők összeszerelése sterilizáláshoz;
- kontroll mintavétel.
Stabilitás
Az injekciós oldatok stabilizálása alatt azon tulajdonságukat értjük, hogy az aktív komponensek összetételét és koncentrációját változatlan formában tartják fenn a szabványos eltarthatósági időn keresztül. Ez elsősorban az oldószerek és a kiindulási vegyületek minőségétől függ. Az oldatok részét képező gyógyászati anyagoknak HCh - "kémiailag tiszta", ChDA - "analízishez tiszta" vagy GDI - "injekcióra alkalmas" minősítéssel kell rendelkezniük. Ez a jelzés a gyógyszerhez mellékelt csomagoláson és a kísérő dokumentációban van feltüntetve.
Az injekciós oldatok stabilizálása a gyógyszergyártási technológiában többféleképpen javítható:
- Fizikai módszerek: injekciós víz telítése szén-dioxiddal, ampullákba töltésinert gáz atmoszféra.
- A kiindulási komponensek tisztaságának javítása: forrásban lévő injekciós víz és gyors hűtése, átkristályosítása, adszorbensekkel való kezelése.
- Elfogadható antimikrobiális tartósítószerek és stabilizátorok bevezetése.
- Modernebb technológiák alkalmazása - szublimáció, vákuumszárítás, fagyasztott, nem vizes oldatok és egyebek.
Erősen lúgos és savas környezetben a sterilizálási folyamat felerősítheti a kémiai változásokat. Ezért az ilyen gyógyszerek esetében a speciális stabilizátorok használata elkerülhetetlen.
A gyógyszeriparban az injekciós oldatokhoz használt stabilizátorok következő fő típusait használják:
- sósavoldat;
- nátrium-hidroxid és -hidrogén-karbonát;
- antioxidánsok (könnyen oxidálódó gyógyszerekhez, például aszkorbinsavhoz);
- speciális stabilizátorok (glükózoldat és mások).
A sterilitás és a pirogenitás biztosítása
A gyógyszerek mikrobiális komponensekkel való szennyeződésének fő forrásai a helyiségek, berendezések, levegőben lévő részecskék, személyzet, orvosi eszközök és anyagok, alap- és segédanyagok, oldószerek. Az injekciós oldatok sterilitására vonatkozó követelményeket (életképes mikroorganizmusok és spóráik hiánya bennük) a következő technológiai intézkedésekkel biztosítjuk:
- szűrés;
- adszorpció szorbenseken;
- hőmérséklet-szabályozás betartása;
- a szükséges idő expozíciója a sterilizálás során;
- az aszeptikus szabályok betartása a gyártás során;
- antimikrobiális szerek hozzáadása.
A pirogének az érrendszerbe kerülve lázat okozhatnak az emberben. Ennek oka az endotoxinok jelenléte, amelyek a baktériumok, gombák és vírusok sejtfalában találhatók.
Sterilizálási módszerek
Az injekciós oldatok sterilizálása többféle módon történik, és az injekciós gyógyszer kémiai összetételétől és tulajdonságaitól függ:
- Termikus (gőz, levegő). Szinte minden kórokozó mikroorganizmus elpusztul a nedves gőz hatására. A feldolgozás túlnyomáson és 120-132 °C hőmérsékleten történik. Az injekciós oldatok feldolgozásának fő módja az autoklávozás előre sterilizált fiolákban. A levegős sterilizálás 200°C-ra melegített száraz levegővel történik.
- Vegyi anyagok (oldatok, gázok). Erre a célra leggyakrabban az etilén-oxidot és szén-dioxiddal, freonnal, metil-bromiddal és más vegyületekkel alkotott keverékét használják; hidrogén-peroxid, perecetsav és hangyasav.
- Szűrés. Ezt a módszert a hőmérséklet-érzékeny oldatokhoz és a mechanikai szennyeződésektől való megtisztításra használják. Az egyik leghatékonyabb modern sterilizációs technológia a membránszűrőkön keresztül történő ultraszűrés.
- A besugárzási módszert az oldat besugárzásával hajtják végre. A forrás egy radioizotóp elem vagy egy elektronsugár.
Antioxidánsok
Az injekciós oldatok oxidációja és tulajdonságainak megváltozása az ampulla vagy fiola levegőjében lévő oxigén, a fény, a hőmérséklet, a közeg savasságának és egyéb tényezők hatására megy végbe. Ennek elkerülése érdekében a következő tevékenységeket hajtják végre:
- bevezetés az antioxidánsokba;
- komplexonok használata – szerves anyagok, amelyek fémionokat kötnek stabil vízoldható komplexekké;
- a közeg optimális savassági szintjének megteremtése;
- az oxigénkoncentráció csökkentése az ampullában;
- fényálló csomagolás használata.
Az antioxidánsokat tartalmazó injekciós oldatokkal szemben támasztott fő követelmények a következők:
- az oxidáció stabilizálására használt anyagok ártalmatlansága;
- alkalmazási lehetőség minimális koncentrációban;
- anyagcseretermékek biztonsága;
- jó oldhatóság.
Minden típusú antioxidánst két nagy csoportra osztanak:
- közvetlen - redukálószerek, amelyek oxidáló ereje sokkal nagyobb, mint a felhasznált gyógyászati anyagoké;
- közvetett (antikatalizátorok), fémkationok formájában megkötő szennyeződések, amelyek serkentik az oxidatív folyamatokat.
Az első csoportba a következő hatásmechanizmusú anyagok tartoznak:
- gyökök képződésének megállítása (aromás aminok, fenolok, naftolok);
- pusztító hidroperoxidok (S, P, N atomokat tartalmazó vegyületek);
- az oxidációs lánc megszakítása az alkilgyökök képződésének szakaszában (molekuláris jód, kinonok, nitrovegyületek).
A leggyakrabban használt antioxidánsok az alábbi anyagok: fenolszármazékok, nátrium-szulfit és metabiszulfit, aromás aminok, rongalit, trilon B, tokoferolok, analgin, aminosavak, unitiol, többbázisú karbonsav és hidroxisav (citromsav, szalicil, borkősav), tiokarbamid, cisztein és más vegyületek.
Tartósítószerek
A tartósítószerek olyan segédanyagok, amelyek az injekciós oldatok mikrobiológiai stabilitását szolgálják. Az injekcióba bekerülő mikroorganizmusok és anyagcseretermékeik oxidációt, hidrolízist és egyéb, a hatóanyagokra ható reakciókat idéznek elő. A tartósítószer megválasztása elsősorban a gyógyszer összetevőinek kémiai tulajdonságaitól, a táptalaj pH-jától és a gyógyszer alkalmazási módjától függ. Mind a többadagos, mind az egyadagos orvostechnikai eszközök összetételébe bekerülnek. A tartósítószerek használata nem helyettesíti az aszeptikus követelményeket.
Az ebbe a csoportba tartozó anyagokat a következő osztályozás jellemzi (megengedett koncentrációjuk zárójelben van feltüntetve):
- Hatástípus szerint: bakteriosztatikus - fenil-etil-alkohol (0,5%), mertiolát, metil-parahidroxibenzoát, benzoesav, szorbinsav és mások; baktériumölő - fenolok, krezolok.
- Kémiai tulajdonságok szerint: szervetlen - ezüstionokat tartalmazó víz (1-10 mg/l); fémorganikus - mertiolát (0,02%),fenil-higany-acetát (0,02%), fenil-higany-nitrát (0,004%); szerves - illóolajok (ánizs, babér, levendula és mások), alkoholok (fenil-etil, benzil - 2%), hidroxi-benzol (0,5%), benzoesav-észterek (0,5%), szerves savak (benzoesav, szorbin - 0, 2%).
A következő alapvető követelmények vonatkoznak a tartósítószerekre:
- mérgező, érzékenyítő és irritáló hatás hiánya az alkalmazott koncentrációban;
- széles antimikrobiális spektrum;
- jó oldhatóság;
- nincs kémiai kölcsönhatás az oldat és a csomagolás egyéb összetevőivel;
- stabilitás a közepes savasság és hőmérséklet különböző értékei mellett;
- nincs hatással az érzékszervi tulajdonságokra (szín, átlátszóság).
A tartósítószerek nem megengedettek az injekciós készítményekben, például:
- üregen belüli;
- intrakardiális;
- intraokuláris;
- a cerebrospinális folyadékhoz való hozzáférés;
- egyszeri adagolású készítmények 15 ml-nél nagyobb.
Injekcióhoz való víz
A vízbázisú injekciós oldatok készítéséhez nagyfokú tisztítási fokú vizet használnak. A gyártásához szükséges modern eszközök a feldolgozás több szakaszát tartalmazzák:
- előtisztítás;
- fordított ozmózis;
- ionmentesítés;
- szűrés (vagy ultraszűrés és ultraibolya sterilizálás).
Az injekciós adagolási formákhoz való kész vizet desztilláció után legfeljebb egy napig tároljákzárt injekciós üvegekbe aszeptikus körülmények között, hogy megakadályozzák a mikroorganizmusok bejutását. Azon gyógyszerek esetében, amelyek nem biztosítják a sterilizálást, használjon steril injekcióhoz való vizet, műanyag vagy üvegampullákba öntve.
Nem vizes oldószerek
Az alábbi készítményeket használják nemvizes oldószerként az injekciós oldatok gyártása során:
- Egyes zsíros olajok (barack, sárgabarack, mandula és mások). Kiszárítással és a magvak ezt követő hidegsajtolásával nyerik. Az olajok savszáma nem lehet több 2,5-nél, mivel a magasabb érték az idegrostok irritációját okozza.
- Vegyes oldószerek. Ide tartoznak a növényi olajok és társoldószerek (etil-oleát, propilénglikol, benzil-benzoát, glicerin-észterek, benzil-alkohol) keverékei. Előnyük az előző csoporttal szemben a nagy oldóképesség. Az ilyen készítményeket nehezen oldódó anyagokkal (hormonokkal, vitaminokkal, antibiotikumokkal és egyebekkel) tartalmazó injekciók előállítására használják.
Az olajos injekciós oldószerek hátrányai a következők:
- megnövekedett viszkozitás;
- fájdalom az injekció beadásának helyén;
- a készítmény elhúzódó felszívódása;
- mellékhatások - lipogranuloma (krónikus gyulladás fókusza) kialakulása.
Csomagtípusok
Többféle csomagolást használnak a megoldásokhoz:
- ampullák (méretük 0,3-500 ml lehet);
- fiola (főleg antibakteriális és organoterápiás gyógyszerekhez, nagy viszkozitású oldatokhoz);
- csövek két dugóval;
- fecskendő csövek tűvel;
- műanyagból készült edények és tartályok.
Az injekciós oldatok ampullákban a prevalencia tekintetében a második helyen állnak a tabletták után. Készítsen 2 típusú ampullát - nyitott és lezárt. Ez utóbbiak a legnagyobb jelentőségűek, mivel lezárásukkor az oldat teljesen elszigetelődik a környezettől, ami lehetővé teszi a hosszú eltarthatósági idejű gyógyszerek gyártását.
Ampullák gyártása
Leggyakrabban ampullaüveget használnak injekciós és infúziós oldatok csomagolására. Fizikai és kémiai tulajdonságaival szemben két fő követelmény van:
- Átlátszóság a tartalom egyszerű vizuális ellenőrzéséhez (nincs üledék, mechanikai szennyeződések, romlás).
- Vegyi ellenállás.
A kvarcüveg a legjobb teljesítményt nyújtja az utóbbi mutatóhoz képest, de nagyon magas olvadáspontja van – 1800 °C. Technológiai tulajdonságainak javítása érdekében a következő vegyületekkel egészül ki:
- nátrium- és kálium-oxidok, amelyek csökkentik a tűzállóságot;
- CaO és MgO a fokozott vegyszerállóságért;
- alumínium-oxid és bór-oxid a jobb forrasztás és repedésmegelőzés érdekében.
Ha vízzel és injekciós oldatokkal érintkezik, a nátrium-szilikát kimosódik az üvegampulla felületéről, és kovasavból álló film képződik. különösen erősena lúgos vegyületek korrodálják az üveget. Azoknál a gyógyászati készítményeknél, amelyek a legérzékenyebbek a pH-változásokra (pl. alkaloidok), csak 1. osztályú üveget használnak.
A modern gyógyszergyárak injekciós oldatokhoz való ampullákat állítanak elő az alábbi technológiával:
- üvegcsövek kalibrálása (átmérő, hossz és görbület szerint rendezve);
- mosás forrásban lévő vízzel vagy ultrahangos fürdőben;
- szárítás forró szűrt levegővel;
- csövek vágása, formázása üvegformázó gépen vagy félautomata gépen;
- hőkezelés (hevítés kemencében) a maradék feszültségek kiküszöbölésére;
- kazettás ampullakészlet, ezek külső és belső többszöri mosása (fecskendő, zuhany, ultrahang).
Control
Az injekciós oldatok minőségét számos paraméter ellenőrzi:
- átlátszóság;
- szín;
- mechanikai szennyeződések hiánya (kétszer ellenőrzött - sterilizálás előtt és után);
- hitelesség (a fő- és segédanyagok mennyiségi összetételének kémiai elemzése);
- pH;
- endotoxin, sterilitás (injekcióhoz való víz, köztes és végtermékek ellenőrzése);
- edény töltési mennyisége;
- szoros csomagolás.
Ellenőrizze a vizuálisan előállított mechanikai zárványokat. Mivel ez a módszer szubjektív, az ellenőrzési hiba magas, és körülbelül 30%. A részecskék hiányát felváltva ellenőrzik fekete háttéren.(üvegpor, oldhatatlan részecskék, finom szálak a szűrőkből) és fehér (szín, sötét zárványok, általános integritás).
Az injekciós oldatok szennyeződésének fő típusa az üvegpor (a teljes mennyiség 80%-áig). A következő gyártási szakaszokban készül:
- ampullák gyártása;
- kapillárisok elvágása;
- hőkezelés.
Az 1 mikronnál kisebb üvegrészecskék áthatolnak az erek falán, majd szinte minden szövetbe és szervbe. Az üvegen kívül az injekciós oldatok fémből, gumiból, műanyagból származó zárványokat is tartalmazhatnak, ami abból adódik, hogy ezek a berendezések felületéről, tartályokból vagy a szervizszemélyzettől bejutnak.
Az előkészítő szakaszban az ampullákat és az injekciós üvegeket elutasítják, ha nem felelnek meg a gyártási követelményeknek. Az injekciós oldatok ellenőrzése a technológiai folyamat minden szakaszában megtörténik. A tömítettséget, a tömítés minőségét és a tartályok lezárását többféleképpen ellenőrzik:
- porszívózás;
- indikátor oldatok (víz alapú injekcióhoz);
- szappanoldat (olajalapú injekció);
- a gáz izzása az injekciós edényben elektromos tér hatására bekövetkező ionizáció eredményeként.
