Egy új gyógyszerészeti termék piaci bevezetése hosszú, összetett és többlépcsős folyamat. Egy gyógyszer fejlesztésének egyik leghosszabb szakasza a biztonságossági vizsgálata. A tanulmányok akár 10 évig is eltarthatnak, és végrehajtásuk nagy költségvetést igényel. A biztonsági vizsgálatok egyik első szakasza a preklinikai vizsgálatok, amelyek lehetővé teszik az anyag tudományos kutatások eredményeként kapott általános toxicitásának meghatározását.
Mi ez?
Ezek mindenekelőtt az orvosi termék fejlesztése során megtett biztonsági intézkedések. A preklinikai vizsgálat során egy potenciális gyógyászati termék toxicitását és farmakokinetikáját (a gyógyszer mozgási mechanizmusa, eloszlása és kiválasztódása a szervezetből) is vizsgálják.
Gyakran a preklinikai vizsgálatok definícióját az azonos „preklinikai” kifejezés helyettesíti. Tisztázni kell azonban, hogy a fejlesztés preklinikai szakaszai nemcsak kezdeti kutatásokat foglalnak magukban, hanem a hatóanyag képletének megtalálását és a megfelelő adagolási forma elkészítését is. Vagyis a preklinikai kutatás rendkívül fontos, de még mindig nem az egyetlen aspektusa a preklinikai munkának.
Preklinikai vizsgálatok típusai
Az általános toxicitás vizsgálatának folyamata egyszerre több utat követ:
- Modellezés a számítógépen. Ez lehetővé teszi, hogy előrejelzéseket készítsen az anyag kémiai szerkezetére és tulajdonságaira vonatkozó, a keresési folyamat során kapott információk alapján.
- Laboratóriumi kutatás. Ezek közé tartozik a jövőbeli gyógyszer biztonságosságának tesztelése sejttenyészetekben. A legtöbb ember a preklinikai gyógyszerkísérleteket testen kívüli teszteknek tekinti. A különböző toxicitási vizsgálatok központi lebonyolítása érdekében a gyógyszergyárak és az állam speciális gyártó létesítményeket szerveznek. A preklinikai vizsgálatok központjai az ilyen teszteket végző fő kutatási struktúrák. De a leghosszabb út természetesen az állatkísérletek.
- Toxicitási vizsgálatok élő szervezeteken, azaz állatokon. Növényeket is használnak, és ritka esetekben a gyógyszereket embereken is tesztelik.
A súlyos emberi betegségek kezelésére szolgáló komplex gyógyszerek létrehozásához a preklinikai és klinikai vizsgálatok minden lehetőségét felhasználják. Ezért az anyag biztonsági ellenőrzését a kezdeti szakaszban a kutatási folyamat mindhárom összetevőjére vonatkozóan elvégzik.
Milyen biztonsági szempontokat vizsgálunk?
Az új gyógyszer és a generikus gyógyszer gyártója is arra törekszik, hogy terméke a lehető legsikeresebb legyen a piacon. Ehhez az szükséges, hogy a gyógyszer terápiás hatást fejtsen ki anélkül, hogy károsítaná az egészséges szervezeteket. A hatóanyag tulajdonságaira vonatkozó részletesebb információk megszerzése érdekében preklinikai vizsgálatokat végeznek az alábbi jellemzőkkel kapcsolatban:
- Általános toxicitás. Ez a jellemző határozza meg, hogy mennyire káros a gyógyszer, és mekkora a mérgező és halálos dózisa.
- Reprodukciós toxicitás. Ez a jellemző a test reproduktív funkciójára vonatkozik.
- Teratogenitás. Ez a fogalom a magzatra gyakorolt negatív hatás mértékét jelenti a terhesség alatt.
- Allergén. Egy anyag allergiát okozó képessége.
- Immuntoxicitás. Ez a tulajdonság nagyon fontos, mivel az immunitást nehéz visszaállítani szabálysértés esetén.
- Farmakokinetika. Az anyag mozgásának mechanizmusát jelenti a testben.
- Farmakodinamika. Ha az előző bekezdés meghatározza a test hatását az anyag változására, akkor a farmakodinamika arról beszél, hogy a vizsgált anyag hogyan hat a szervezetre.
- Mutagenitás – a gyógyszer azon képessége, hogy mutációkat okoz.
- Rákkeltő hatás. Ezt meglehetősen nehéz tanulmányozni a preklinikai vizsgálatok szakaszában, mivel a rosszindulatú daganatok kialakulása a szervezetben még mindig kevéssé ismert. De azok az anyagok, amelyeknek a szervezetbe való bejutása egyértelműen a daganatképződéshez kapcsolódó reakciót váltott ki, nem mennek át ezen a szakaszon, és elutasítják őket.
Kutatás
A preklinikai gyógyszerkísérletek lefolytatásának folyamata nagymértékben függ attól, hogy mit vizsgálnak. Így például egy új gyógyszer kifejlesztése rendkívül hosszú és költséges folyamat, hiszen egy új gyógyszernek át kell mennie a tesztelés minden szakaszán. Míg a generikumok fejlesztésénél figyelembe kell venni a gyógyszer általános toxicitását és farmakokinetikáját. Természetesen speciális esetekben és egy generikus gyógyszer esetében további kutatásra lehet szükség, azonban az analóg gyógyszerek előállítása még így is jóval olcsóbb, mind időben, mind anyagilag.
A preklinikai vizsgálatok során a laboratórium meghatározza a gyógyszer terápiás (gyógyító hatású) dózisait, a hatás mértékének függését a dózis nagyságától, valamint a halálos és toxikus dózisokat is. a vizsgált anyagból. Mindezeket az adatokat egy részletes jelentésben kell feltüntetni, amely leírja az elvégzett tesztek összes szakaszát, adatait és feladatait.
Az eredményeken kívül a jelentésnek tartalmaznia kell egy tervet, irányelveket és egy összefoglalót arról, hogy a gyógyszert jóváhagyták-e a következő fejlesztési szakaszokban.
Feladatok
A vizsgált anyag a preklinikai vizsgálatok szakaszába már meghatározott összetétellel és lehetséges tulajdonságaira vonatkozó hozzávetőleges információval lép, amelyet a hozzá hasonló anyagok kémiai tulajdonságai alapján nyernek. Az előklinikának részletesebben meg kell határoznia annak tulajdonságait, amelyhez a következő feladatokat kell megadni:
- Egy anyag hatásosságának és hatékonyságának értékelése a felhasználásra szánt feltételek mellett.
- A gyógyszer beadásának és a szervezet kívánt célpontjához való eljuttatásának folyamata. Ebből a célból a farmakokinetikát tanulmányozzák.
- A gyógyszer biztonsága: toxicitás, letalitás, negatív hatás a szervezet élettani tulajdonságaira.
- Mennyire megvalósítható egy gyógyszer forgalomba hozatala, jobb-e az orvosi gyakorlatban már elérhető analógoknál, és milyen költséges lesz az előállítása.
Az utolsó feladat is fontos, hiszen még egy generikus elkészítésének folyamata is rendkívül költséges mind anyagi, mind időráfordítás, mind emberi ráfordítás szempontjából.
A gyógyszerek preklinikai vizsgálataihoz nincs szükség nagy mennyiségű anyagra, de a vizsgálati folyamat során figyelembe kell venni a jövőbeni nagyüzemi tömeggyártás szükségességét is. Továbbá, mivel a legtöbb nagy gyógyszergyár a GMP (jó gyártási gyakorlat) szabvány szerint dolgozik, a jövőbeni gyógyszer egy bizonyos tételét ennek a szabványnak a követelményeinek figyelembevételével kell előállítani.
Irányelvek a preklinikai kutatáshoz és kezeléshez
Mivel az ilyen projektek végrehajtásának folyamata nagyon bonyolult, a menedzsereknek nagy tapasztalattal kell rendelkezniük mind a vezetői, mind az orvosi területen, valamint a közös munka különböző területein dolgozó, magasan képzett szakemberekből álló csapatok munkájának megszervezésében. projektet. Ezenkívül a gyógyszerek preklinikai vizsgálatai különös gondosságot igényelnek munkájuk során, mivel az eredmények közvetlenül befolyásolják a fogyasztók egészségét.
E célból a preklinikai tesztelő szervezetek saját irányelveiket és szabályaikat hozzák létre. Így a gyógyszergyártót elsősorban saját dokumentumai, az úgynevezett SOP-ok (standard működési eljárások) vezérlik, amelyek részletesen leírják a fejlesztésen belül egy adott tevékenység végzésének folyamatát.
Ezen túlmenően vannak általános szabványok, amelyek szabályozzák az új gyógyszer megjelenésének teljes folyamatát, a képlet keresésétől és fejlesztésétől a gyártásig és a klinikai kutatásig. Ezek a GMP szabványok, az Európai Gyógyszerügynökség utasításai és a gyártó ország törvényei. Mindenki, aki biztonsági teszteket végez, hasonló szabványokat alkalmaz: nagy gyógyszeripari óriások, preklinikai kutatási központok és független toxicitási felülvizsgálatokat végző laboratóriumok.
Az új gyógyszerek fejlesztésében vezető országok között emellett egyetlen dokumentumot hagytak jóvá, amelynek célja a gyártási formátumok egyesítése és szabványosításaelőkészületek: „Általános műszaki dokumentum”. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerészeti termékek regisztrációjának műszaki követelményeinek harmonizációjával foglalkozó speciális nemzetközi konferencia fejlesztette ki és hagyta jóvá. A dokumentumot aláíró országok listáján Japán, az Egyesült Államok és európai országok szerepeltek. Ennek köszönhetően a gyógyszergyáraknak többé nem kell adatokat benyújtaniuk az új gyógyszerfejlesztés területén végzett kutatásaik eredményeiről a különböző szabályozó hatóságokhoz.
Így jelenleg nincs egységes iránymutatás a preklinikai vizsgálatok elvégzésére, de folyamatban van a munka annak érdekében, hogy sok eltérő szabályozási dokumentumot több közös dokumentummá egyesítsenek.
Feldolgozás
Maga a toxicitási vizsgálati folyamat egy hasonló, az ilyen ellenőrzés évei során kifejlesztett algoritmust követ. Egy gyógyszer preklinikai vizsgálata mindig részletes tervvel és tervezéssel kezdődik, majd a laboratórium maga kezdi meg a vizsgálatot. A szakemberek számítógépes modelleket készítenek, amelyeken tesztelik a vizsgált anyag szervezetre gyakorolt hatását. Sejtkultúrák segítségével tesztelik az anyagot a testsejtekre gyakorolt általános toxicitás szempontjából. Állatkísérleteket használnak a terápiás adagok, valamint az anyag specifikus toxicitásának, allergenitásának és karcinogenitásának meghatározására.
Az ellenőrzés során a folyamat során nyert statisztikai adatokat összegyűjtik és gondosan tanulmányozzák, majd a laboratóriumvégső jelentést készít, és elküldi a kutatás megrendelőjének.
Eredmények
A preklinikai vizsgálatok eredményeit jelentés formájában közöljük, amely jelzi, hogy lehetséges-e a vizsgált anyag átengedése a tesztelés következő szakaszába – a klinikai vizsgálatokba. Közvetlenül a preklinikai vizsgálat után az anyagot egészséges önkénteseken kell tesztelni, ezért rendkívül fontos, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy nem mérgező, mielőtt embereken tesztelnék.
E vizsgálatok eredményei is bekerülnek a vállalat statisztikai adatbázisába, és egy-egy anyag vizsgálata során nyert információk kiegészíthetők a kémiai összetételben hasonló készítmények adattárával. Ez hozzájárul az új gyógyszerek következő jelöltjének pontosabb felkutatásához.
A gyógyszer jóváhagyása klinikai vizsgálatokhoz
A gyógyszer átmenete a klinikai vizsgálatok szakaszába (különösen az egészséges embereken végzett vizsgálatokba – a klinikai vizsgálatok első szakasza) csak a toxicitás, karcinogenitás és egyéb negatív hatások igazolt hiánya után lehetséges. önmagukat más fajok szervezetein belül és kívül.
Ahhoz, hogy egy gyógyszer a kutatás végső szakaszába kerüljön – a gyógyszer terápiás csoportjának megfelelő betegségekben szenvedő betegek kutatásába –, elég hosszú időnek kell eltelnie. Erre az időre van szükség ahhoz, hogy kiderítsük az anyag bevételének késleltetett hatásait, amelyek a preklinikai vizsgálatok során és az első szakaszban nem jelentkeztek azonnal.klinikai.
Átlagosan akár 10 év is eltelhet egy adott hatóanyag fejlesztés eredményeként történő megjelenése és a kész gyógyszer márkanév alatti forgalomba hozatala között. Ez azonban még nem minden: az elkövetkező 10 évben a vállalat aktívan gyűjti az adatokat a terméke átlagos fogyasztóitól a hatékonyságra és a biztonságra vonatkozóan. Ez lehetővé teszi annak javítását és fejlesztését, de bizonyos esetekben a nagyszámú mellékhatás jelenléte arra kényszerítheti a vállalatot, hogy megtagadja a gyógyszer kiadását.
Költség
Az új gyógyszerekkel kapcsolatos teljes kutatási ciklus költsége dollármilliókba és milliárdokba rúghat. Ezért a legtöbb innovatív gyógyszert nagy gyógyszeripari holdingok fejlesztik, amelyek forgalma rendkívül magas, és lehetővé teszi számukra, hogy új gyógyszerek kutatásába és előállításába fektessenek be.
A kisebb gyógyszergyártók inkább olyan generikus gyógyszereket forgalmaznak, amelyek fejlesztése és kutatása egyszerűbb és olcsóbb. Ezek ugyanazt a hatóanyagot tartalmazó eredeti gyógyszerek analógjai. A legtöbb ország jogszabályai szerint ezek a gyógyszerek mind a klinikai, mind a preklinikai vizsgálatok esetében jogosultak egy rövidített eljárásra. Így sokkal olcsóbb a gyártásuk.
A preklinikai vizsgálatok után azonban a generikus gyógyszernek további teszteken – a bioekvivalencia vizsgálatán – át kell mennie. Az ilyen vizsgálatok közé tartoznak a preklinikai vizsgálatok utolsó szakaszában végzett vizsgálatokvizsgálatokban, valamint a klinikai vizsgálatok minden szakaszában. A nagy gyógyszeripari óriások által gyártott legtöbb generikus bioekvivalencia magas, és helyettesíthető az eredeti gyógyszerekkel.
